Coube a Portugal, ainda durante a vigência da União Ibérica, sob ordens do Rei de Espanha, a expulsão dos franceses de São Luís do Maranhão e a fundação, em 1616, do Forte do Presépio de Santa Maria de Belém. A partir dessa posição, pescadores e comerciantes ingleses e holandeses, que iniciavam sua instalação no baixo Amazonas, foram expulsos pelas forças portuguesas, que passaram então a controlar o acesso à maior bacia hidrográfica do mundo. Com a criação do Estado do Maranhão e Grão-Pará, em 1621 - entidade política autônoma e independente do Estado do Brasil - a administração desses territórios passou a ser diretamente subordinada ao governo de Lisboa, iniciando-se um processo irreversível de exploração e penetração territorial pela vasta rede hidrográfica amazônica. Os recursos procurados eram as drogas do sertão, índios como mão de obra e metais preciosos
